Den slutsatsen drar forskare vid bland annat Uppsala universitet, Kungliga tekniska högskolan och Science for Life laboratory i en studie som nyligen publicerades i vetenskapstidskriften Nature Communications.

– Våra resultat understryker vikten av att bara använda noggrant utvärderade analysmetoder. I det här fallet har majoriteten av de antikroppar som forskare använt i sina studier identifierat andra proteiner än de var avsedda att göra, säger professor Cecilia Williams vid Kungliga tekniska högskolan.

Målet som de bristfälliga antikropparna har använts för att spåra i vävnadsprover är ett av två kända proteiner som fungerar som ett slags startknappar när hormonet östrogen ska utöva sin verkan i celler.

Artikelbild

| Vävnadsprover. Fyra tumörvävnader i förstoring. I bröstcancertumören längst ner till vänster och i äggstockstumören längst upp till höger finns inga spår av östrogenreceptorn ESR2. Däremot finns mycket ERS2 i den så kallade granulosacelltumören längst upp till vänster och en del ESR2 i sköldkörteltumören längst ner i höger (brunfärgat, som det pilarna pekar på).

Upptäckten av en sådan så kallad östrogenreceptor, i dag kallad ESR1, ledde i mitten av 1980-talet till utvecklingen av nya metoder för att diagnosticera och behandla bröstcancer. Om ESR1 finns hos cancercellerna, vilket den gör hos majoriteten av bröstcancerpatienter, kan behandling med läkemedel riktade mot detta protein motverka återfall efter det att bröstcancertumören opererats bort.

I mitten av 1990-talet upptäckte en svensk forskargrupp att det finns ännu en östrogenreceptor, i dag kallad ESR2, som till skillnad från ESR1 snarare verkade hämma än stimulera celltillväxt.

Upptäckten väckte omedelbart hopp om ytterligare förbättrade möjligheter att behandla såväl bröstcancer som flera andra cancerformer med läkemedel som stimulerar ESR2.

Men trots omfattande forskning och kliniska prövningar av sådana läkemedelskandidater har ännu inga av dessa förhoppningar infriats.

Artikelbild

Marknadsföring. Flera kommeriella företag saluför antikroppar mot ESR2-receptorn, men enligt den nya forskningsstudien fungerar alla utom en inte som tänkt.

– Den viktigaste förklaringen till detta är förmodligen att bristfälligt utvärderade antikroppar för att spåra ESR2 i vävnadsprover vilselett forskarvärlden att tro att detta protein spelar en viktig roll vid flera stora cancerformer när det i verkligheten inte tillverkas i cancercellerna och därför inte heller kan finnas hos dem, säger Cecilia Williams.

I studien har forskarna med flera olika metoder utvärderat 13 olika antikroppar, varav flera tillhandahålls av kommersiella företag, som används för att spåra ESR2 i vävnadsprover.

Artikelbild

Cecilia Williams

Enligt utvärderingen är det bara en inte särskilt ofta använd antikropp som i slutänden håller måttet och specifikt binder enbart till ESR2. När denna antikropp användes fann forskarna inte minsta spår av ESR2 i bröstcancervävnad.

– Samtidigt visar våra noga kontrollerade försök att de två antikroppar som har använts i många studier som rapporterat hög förekomst av ESR2 i bröstcancervävnad binder till helt andra proteiner i sådan vävnad, säger Cecilia Williams.

Artikelbild

| En operation är grundbehandling vid bröstcancer, men efter den behandlas många patienter under lång tid med läkemedel för att motverka återfall.

Med andra metoder har forskarna också undersökt i vilken mån genen för ESR2 är aktiverad i olika celltyper, vilket den måste vara för att cellerna ska tillverka detta protein.

– Att ESR2-genen inte i någon större grad är aktiverad i vare sig normala bröstceller eller i bröstcancerceller är ytterligare ett starkt argument för att de studier som rapporterat att ESR2-proteinet finns i bröstcancervävnad inte stämmer, säger Cecilia Williams.

Artikelbild

Olika resultat. Den enligt forskarna bästa antikroppen PPZO506 (till vänster) hittar inga spår av ESR2-proteinet i vare sig bröstcancer eller normal bröstvävnad. Att två andra ofta använda antikroppar (till höger) verkar göra det kan enligt forskarna bero på att de visats binda även till andra proteiner än ESR2.

Trots detta pågår fortfarande i bland annat Kina och USA kliniska prövningar av försöksläkemedel för att aktivera ESR2-receptorn på patienter med bröstcancer, i hopp om att detta ska hämma cancerceller som kan finnas kvar efter canceroperationen och därmed minska risken för återfall.

Den tidigare börskometen Karo Bio, som byggdes upp just för att utveckla sådana läkemedel, lade däremot efter flera misslyckanden nyligen ner sin fortsatta ESR2-forskning. Är det dags att skrota ESR2-spåret även för forskarvärlden i stort?

– Nej, absolut inte. Däremot är det nödvändigt att i den fortsatta forskningen kring ESR2 enbart använda väl validerade metoder och studera dess roll i vävnader där den faktiskt finns. Med sådana metoder har vi påvisat ESR2-receptorn i bland annat normal testikel- och äggstocksvävnad, och i undergrupper av äggstockscancer, malignt melanom och sköldkörtelcancer, säger Cecilia Williams.

Forskarna framhåller att det inte bara är i forskningen kring ESR2 som otillräckligt utvärderade antikroppar han använts och lett till missvisande resultat.

– Det här är ett mycket större problem än så och ett av skälen till att resultaten från flera forskningsstudier kring helt andra proteiner inte kunnat återupprepas av andra forskare. Att använda väl validerade antikroppar är nödvändigt för att få tillförlitliga forskningsresultat och undvika att forskningen leds in på kostsamma och tidskrävande villospår, säger Cecilia Williams.

Fotnot: Hela studien kan läsas på http://www.nature.com/articles/ncomms15840